引言

吉非替尼作为首个获批的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但其临床应用受限于耐药性和全身毒性。PLL-SS-吉非替尼通过二硫键连接多聚赖氨酸（PLL）与吉非替尼，实现了药物的肿瘤微环境响应性释放。

材料特性与作用机制

1. PLL（聚赖氨酸）：作为阳离子聚合物，通过静电作用与细胞膜结合，促进细胞内吞。

2. SS键（二硫键）：在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH）环境下断裂，触发药物释放。

3. 吉非替尼：特异性抑制EGFR磷酸化，阻断肿瘤细胞增殖信号。

临床优势与应用

1. 增效减毒机制

1. 血液循环中SS键保持稳定，避免药物泄露；进入肿瘤细胞后，SS键断裂，吉非替尼在胞质内高浓度释放。

2. 动物实验显示，该系统使肿瘤组织药物浓度提升，同时血浆药物暴露量降低。

2. 耐药性突破

1. 针对EGFR T790M突变耐药患者，联合奥希替尼治疗可恢复敏感性。

2. 通过抑制EGFR下游信号通路，延缓耐药克隆进化。

3. 联合治疗潜力

1. 与化疗药物（如培美曲塞）共递送，增强协同杀伤作用。

2. 负载免疫调节剂（如IL-12），激活抗肿瘤免疫应答。

挑战与未来方向

1. 个体化治疗：需建立GSH水平检测方法，指导患者分层治疗。

2. 新型连接键开发：探索对肿瘤微环境其他特征（如pH、酶）响应的连接键。

3. 生产放大：优化SS键合成工艺，降低规模化生产成本。